【有机】钯配合物与手性方酰胺协同催化碳酸乙烯亚乙酯与β-硝基烯烃的不对称脱羧环加成反应
目前，经两性离子烯丙基钯中间体进行的钯催化环加成反应已广泛地用于构建各种环状骨架。多种烯丙基供体和不饱和亲电体也已经应用于该环加成反应。其中，乙烯基环氧化物可以充当有效的C,O-偶极子以形成含氧杂环化合物。然而，该方法主要限于丁二烯氧化物和异戊二烯氧化物，并且相关的不对称反应仍尚未发展。近年来，上海交通大学张勇健教授课题组开发了碳酸乙烯亚乙酯（VECs）作为更稳定且易于获得的烯丙基供体，实现了钯催化碳酸乙烯亚乙酯与各种不饱和亲电子试剂的不对称脱羧环加成反应，并以高效率获得多种具有季碳立体中心的杂环化合物（Scheme 1）。
（来源：ACS Catal.）
硝基烯烃作为Michael受体已应用于多种不对称共轭加成反应，以构建高度官能化的手性合成砌块。对于硝基烯烃的催化不对称Michael加成反应，利用氢键催化剂（特别是手性方酰胺）近年来已成为一种重要的合成策略，因为它能与硝基形成更强的氢键。受这种有机催化策略的启发，近日，张勇健教授课题组报道了在钯配合物和手性方酰胺的协同催化体系下，碳酸乙烯亚乙酯与β-硝基烯烃的不对称脱羧环加成反应，构建了高度官能化的四氢呋喃。相关文章发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.8b03582）。
作者设想通过手性方酰胺活化可以实现两性离子烯丙基钯中间体I与硝基烯烃的氧杂Michael加成以产生中间体II。随后，II发生环加成形成多取代四氢呋喃产物3，其立体化学由手性配体和手性方酰胺协同控制（Scheme 2）。
（来源：ACS Catal.）
随后作者以(E)-β-硝基苯乙烯（2a）和苯基碳酸乙烯亚乙酯（1a）为标准底物对脱羧环加成反应进行初步研究（Table 1）。在Pd2(dba)3·CHCl3催化剂存在下，作者首先考察了不同磷酰胺配体对1a与2a环加成反应的影响。连有二异丙基氨基的亚磷酰胺L1的反应效果最佳，反应能以70%的收率、75%的ee值得到环加成产物3aa（entry 1）。接下来，作者以手性方酰胺作为助催化剂进行研究（entries 6-10）。令人高兴的是，利用钯催化剂与配体L1以及手性方酰胺OC4可以将对映选择性提高到83% ee。随后，作者对溶剂进行筛选发现，反应在乙醚中进行时效率最高，以74%的收率、95%的ee值得到3aa（entry 19）。
（来源：ACS Catal.）
确定最佳反应条件后，作者对不对称脱羧环加成反应的普适性进行了考察（Table 2）。作者首先考察了1a与不同的(E)-β-硝基烯烃（2）的反应。具有不同电性的(E)-β-硝基苯乙烯都可以顺利反应，并以较高的收率和优异的对映选择性得到相应的环加成产物3aa-3ad。1a与2-呋喃基或噻吩基硝基乙烯反应也可以良好的收率生成环加成产物3af-3ah，且具有较高的对映选择性和良好的非对映选择性。2-烷基取代的硝基乙烯也是合适的底物，它们能以高收率得到产物3ai-3ak，对映选择性和非对映选择性良好至优异。
接下来，作者考察了多种4-取代碳酸乙烯亚乙酯（1）与2a的反应。连有不同取代基的芳基碳酸乙烯亚乙酯可以良好的收率转化为相应的多取代四氢呋喃3ba-3ha，且具有良好至优异的对映和非对映选择性。连有4-呋喃基或噻吩基的碳酸乙烯亚乙酯也能顺利进行反应，并以高收率和优异的立体选择性生成环加成产物3ia和3ja。
（来源：ACS Catal.）
总结：张勇健教授课题组发展了钯配合物和手性方酰胺协同催化碳酸乙烯亚乙酯与β-硝基烯烃的不对称脱羧环加成反应，实现了手性多取代四氢呋喃的构建。该环化反应在温和的条件下利用Pd2(dba)3·CHCl3和亚磷酰胺L1和手性方酰胺OC4原位生成的钯配合物作为催化剂，对映选择性地形成了多种含有手性季碳的多取代四氢呋喃，收率良好、对映和非对映选择性较高。
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